Las vacunas no salvan vidas por sí solas sino que más bien lo hace el proceso de inmunización. Esto muestra el enorme desafío que el mundo enfrenta ahora mismo. El método de desarrollo que se utiliza para crear una vacuna en el laboratorio es distinto del que usa la industria farmacéutica para lograr dotar de inmunidad a la población.

Ya producimos miles de millones de dosis de vacunas cada año, desde la gripe, hasta la vacunación conjunta contra el sarampión, las paperas y la rubéola. La pandemia de gripe porcina de 2009, en la que cientos de miles de personas murieron, llevó a que se produjeran y entregaran unos 3.000 millones de dosis en solo seis meses.

Desarrollar una vacuna nueva es un proceso largo. El brote de ébola en África occidental entre 2014 y 2016 causó la muerte de más de 11.000 personas.

Científicos de la Agencia de Salud Pública de Canadá llevan trabajando en la vacuna rVSV-ZEBOV desde 2003 y no fue hasta el brote de ébola que se completaron los ensayos clínicos. Su desarrollo concluyó en noviembre de 2016 y fue aprobada definitivamente tres años más tarde, solo después de la realización de un estudio adicional con 15.000 personas.

Crear y producir una vacuna completamente nueva a escala global o nacional mientras se mantiene la producción del resto de vacunas es un esfuerzo hercúleo, según dicen los expertos.

Estamos haciendo una vacuna para un virus para el que nunca la hicimos antes, que no ha sido aprobada y empleando plataformas que no se han usado de manera extensa en la clínica con los pacientes», explica Angela Rasmussen, viróloga del Centro de Infecciones e Inmunidad de la Universidad de Columbia, Estados Unidos.

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Normalmente pueden pasar 10 años desde el desarrollo inicial de una vacuna hasta su distribución masiva. Pero para la covid-19 hay un esfuerzo global para reducir ese periodo a solo 18 meses sin reducir los estándares de seguridad.

En ese esfuerzo resulta clave el proceso de desarrollo paralelo que en esta crisis está utilizando la industria farmacéutica.

Distintas fases

Habitualmente, la investigación de una vacuna se lleva a cabo en una secuencia.

Debe haber una fase de desarrollo en el laboratorio, seguida de la de ensayos con animales y luego varias fases de ensayos clínicos. Una vez que todas estas etapas han sido completadas con éxito, se solicita la aprobación para la vacuna y finalmente se inicia la producción.

En la vacuna de la covid-19, se están realizando en paralelo varias fases.

La urgente necesidad de la vacuna obliga a ello, pero tiene el efecto colateral de que al completarse una de las fases no se transmite la información de la manera habitual.

Por ejemplo, los resultados de las pruebas con animales suelen servir de orientación sobre la dosis aproximada con la que deberían iniciarse las pruebas en humanos. En el contexto actual, los datos que se obtienen en las diferentes fases han de ser analizados simultáneamente.

«En realidad estamos viendo datos preclínicos obtenidos de primates no humanos para vacunas que ya se encuentran en la fase 3 de los ensayos clínicos», explica Margaret Liu, presidenta del consejo de la Sociedad Internacional para las Vacunas.

Incluso campañas de inmunización masiva como la que se lleva a cabo contra la polio en todo el mundo supondría un reto minúsculo en comparación con el que se necesita contra la covid-19.

Necesidad de infraestructura

Como parte del proceso de desarrollo paralelo, se están construyendo potenciales fábricas en varios lugares del mundo, antes incluso de que se aprobara ninguna vacuna. Esto implica un riesgo importante, ya que puede que algunas de las vacunas ahora en desarrollo no sean finalmente aprobadas.

Este tipo de centros de producción solo son posibles con enormes inversiones, como los US$10.000 millones que ha se han destinado a la llamada Operación Velocidad Endiablada, una iniciativa del gobierno de Estados Unidos.

Aumentar la producción de una vacuna no es un simple caso de ampliar el proceso que se utiliza en el laboratorio. Puede compararse con hornear un bizcocho: una receta puede servir para cocinar uno pequeño, pero si se triplican los ingredientes, puede resultar que nuestro bizcocho se queme por los bordes y quede pastoso en el centro. Aumentar la producción de vacunas puede llevar a problemas similares.

«Procesos que funcionan bien a pequeña escala, no tienen siempre los resultados previstos en cantidades mayores», afirma Bryan Deane, director de Nuevas Medicinas y Política de Datos de la Asociación Británica de Industria Farmacéutica.

Por ello, se necesita un aumento gradual del proceso de producción, en el que la vacuna se produzca en lotes cada vez mayores, examinando cada lote para asegurarse de que su eficacia se mantiene.

«Hay mucho ensayo y error para lograr el mejor rendimiento», dice Deane.

«Lleva tiempo superar estos desafíos, hasta que se llega a un punto en el que se obtiene un resultado aceptable para cada lote producido».

A este problema se le suma el hecho de que no todas las vacunas, sobre todo las que están mostrando resultados más prometedores en los ensayos clínicos, se basan en tecnologías que se hayan usado a gran escala nunca antes.

«Todo el mundo se va a enfrentar al desafío de las grandes cantidades que están intentando fabricar», señala Liu. «Ninguna vacuna se ha usado a este ritmo y escala de producción y distribución, y las candidatas mejor situadas se basan en métodos que ni siquiera han sido nunca aprobados».

Además, muchas vacunas en desarrollo requieren dos dosis para ser efectivas, lo que duplicará el número de dosis necesarias a nivel mundial hasta los 16.000 millones. Recibir solo una inyección de una vacuna, que requiere dosis múltiples, puede acarrear problemas.

«Si la gente tiene bajos niveles de anticuerpos, pero piensan que han sido inmunizados, uno de los mayores riesgos es que dejen de mantener la distancia social y llevar máscaras», indica Liu.

«Entonces se contagiarán más fácilmente y serán a su vez una potencial fuente de contagio para otros».

Algunas vacunas necesitan además dispositivos especiales para poder usarse. Las hay basadas en el ADN que requieren un aparato capaz de desencadenar la llamada electroporación.

Se trata de una técnica que se ha usado para atacar tumores., en la que un aparato del tamaño de un cepillo de dientes genera una pequeña descarga eléctrica que abre la membrana de la célula, permitiendo que una medicina o vacuna penetren en ella.

Aunque ese dispositivo puede usarse muchas veces, supone un desafío adicional producirlo en cantidades suficientes. Y el personal médico deberá recibir formación para su adecuado manejo.

No se acaban ahí los retos.

Escasez de envases

Generalmente, las vacunas se distribuyen en pequeños envases de vidrio. Aunque resulte sorprendente que el cristal pueda ser un bien escaso, las vacunas suelen envasarse en uno de un tipo especial llamado vidrio borosilicatado. Es altamente resistente a los cambios de temperatura y tiene una baja reactividad química para evitar que se contamine lo que contiene.

Dada la descomunal demanda de estos envases que está generando la covid-19, esto también podría limitar la cantidad de vacunas disponibles inicialmente.

Los frascos multidosis podrían mitigar este problema, pero también podrían hacer que se malgastaran dosis de la vacuna si al final no se consume todo el fármaco que contienen. Cuando la demanda es tan alta, esto debería evitarse.

La mayoría de vacunas deben conservarse refrigeradas, pero algunas de las desarrolladas para la covid-19 deben almacenarse a temperaturas tan bajas como -70 °C. Hay refrigeradores capaces de alcanzarlas en muchos laboratorios, pero no son tan habituales en los centros médicos.

Para sortear el problema del almacenamiento en frío, compañías de transporte como UPS y DHL están construyendo en todo el mundo enormes centros de refrigeración con capacidad para almacenar vacunas hasta a -80 °C.

«Se han desarrollado monitores para asegurarse que se registra la temperatura», indica Liu. «No se quiere algo que se descongela y luego se vuelve a enfríar. Se tiene que saber qué sucede a cada segundo durante el transporte».

También está lo que se conoce como el Problema del Último Kilómetro. La distribución a las ciudades más grandes es bastante fácil, ya que tienen centros de transporte, pero llegar a las localidades más pequeñas y a los pueblos alejados será mucho más difícil, sobre todo en los países en desarrollo.

Bien podría ser que viéramos una distribución gradual de una vacuna contra la covid-19 para la primavera boreal de 2021, llegándose a una distribución masiva meses después. Antes de eso, ya se están tomando medidas para que la capacidad de producción y distribución pueda cubrir la demanda global.

Quizá sea un desafío colosal, pero lo que ya se ha logrado, gracias a la colaboración y a un trabajo colectivo sin precedentes, muestra que no es insuperable.

Johnson & Johnson discontinues clinical trials of its COVID-19 vaccine

Typically it can take 10 years from the initial development of a vaccine to its mass distribution. But for covid-19 there is a global effort to reduce that period to just 18 months without lowering safety standards.

Key to this effort is the parallel development process that the pharmaceutical industry is using in this crisis.

Different phases

Typically, vaccine research is carried out in sequence.

There should be a development phase in the laboratory, followed by animal testing and then several phases of clinical trials. Once all of these stages have been successfully completed, approval for the vaccine is requested and production finally begins.

In the covid-19 vaccine, several phases are being carried out in parallel.

The urgent need for the vaccine requires this, but it has the collateral effect that when one of the phases is completed, the information is not transmitted in the usual way.

For example, the results of animal tests often provide guidance on the approximate dose at which human testing should be started. In the current context, the data obtained in the different phases must be analyzed simultaneously.

«We are actually looking at preclinical data obtained from non-human primates for vaccines that are already in phase 3 clinical trials,» explains Margaret Liu, chair of the board of the International Society for Vaccines.

Even mass immunization campaigns like the one carried out against polio around the world would pose a minuscule challenge compared to the one needed against COVID-19.

Infrastructure need

As part of the parallel development process, potential factories are being built in various parts of the world, even before any vaccines are approved. This carries a significant risk, as some of the vaccines now in development may not be finally approved.

This type of production center is only possible with huge investments, such as the US $ 10 billion that has been allocated to the so-called Operation Devilish Speed, an initiative of the United States government.

Increasing the production of a vaccine is not simply a case of expanding the process used in the laboratory. It can be compared to baking a cake: a recipe can be used to cook a small one, but if the ingredients are tripled, it can result that our cake burns around the edges and becomes doughy in the center. Increasing vaccine production can lead to similar problems.

«Processes that work well on a small scale do not always deliver as expected in larger quantities,» says Bryan Deane, Director of New Medicines and Data Policy at the British Pharmaceutical Industry Association.

Therefore, a gradual increase in the production process is needed, in which the vaccine is produced in larger and larger batches, examining each batch to ensure that its effectiveness is maintained.

«There is a lot of trial and error to achieve the best performance,» says Deane.

«It takes time to overcome these challenges, until you reach a point where you get an acceptable result for every batch produced.»

Added to this problem is the fact that not all vaccines, especially those showing the most promising results in clinical trials, are based on technologies that have never been used on a large scale before.

«Everybody is going to be challenged by the large quantities that they are trying to manufacture,» Liu says. «No vaccine has been used at this rate and scale of production and distribution, and the best-placed candidates are based on methods that have never even been approved.»

Additionally, many vaccines in development require two doses to be effective, doubling the number of doses needed globally to 16 billion. Getting just one shot of a vaccine, which requires multiple doses, can lead to problems.

«If people have low levels of antibodies, but think they have been immunized, one of the biggest risks is that they will stop maintaining social distance and wearing masks,» Liu says.

«Then they will be contagious more easily and will in turn be a potential source of contagion for others.»

Some vaccines also need special devices to be used. There are those based on DNA that require a device capable of triggering the so-called electroporation.

It is a technique that has been used to attack tumors, in which a device the size of a toothbrush generates a small electrical discharge that opens the cell membrane, allowing a medicine or vaccine to penetrate it.

Although such a device can be used many times, it is an additional challenge to produce it in sufficient quantities. And medical personnel should receive training for its proper management.

The challenges do not end there.

Packaging shortage

Vaccines are generally distributed in small glass containers. Although it is surprising that glass can be a rare commodity, vaccines are often packaged in one of a special kind called borosilicate glass. It is highly resistant to temperature changes and has low chemical reactivity to prevent what it contains from being contaminated.

Given the enormous demand for these containers that covid-19 is generating, this could also limit the amount of vaccines available initially.

Multi-dose vials could mitigate this problem, but they could also waste doses of the vaccine if not all of the drug is consumed in the end. When demand is this high, this should be avoided.

Most vaccines should be kept refrigerated, but some of those developed for COVID-19 should be stored at temperatures as low as -70 ° C. There are refrigerators capable of reaching them in many laboratories, but they are not as common in medical centers.

To get around the cold storage problem, shipping companies like UPS and DHL are building huge refrigeration centers around the world with the capacity to store vaccines down to -80 ° C.

«Monitors have been developed to make sure the temperature is recorded,» Liu says. «You don’t want something that thaws and then cools down again. You have to know what happens every second during transport.»

There is also what is known as the Last Mile Problem. Distribution to larger cities is fairly easy, as they have transportation hubs, but reaching smaller towns and remote towns will be much more difficult, especially in developing countries.

It could well be that we will see a gradual distribution of a Covid-19 vaccine by spring 2021, reaching mass distribution months later. Before that, measures are already being taken so that the production and distribution capacity can cover the global demand.

It may be a colossal challenge, but what has already been achieved, thanks to unprecedented collaboration and collective work, shows that it is not insurmountable